Aber auch hier zeigten sich bald unüberwindliche Schwierigkeiten, da es sowohl Lessing wie Bode an buchhändlerischer Erfahrung und an kaufmännischen Talenten mangelte. Kein Wunder, daß Lessing sich wieder von Hamburg zu lösen versuchte. Im Herbst 1768 schon faßte er den Vorsatz , im folgenden Frühjahr mit dem Schiff nach Livorno und von dort weiter nach Rom zu reisen.In den Zeitungen verbreitete sich alsbald das Gerücht, Lessing sollte in Rom Nachfolger des 1768 ermordeten Winckelmann werden. Als man im Frühjahr 1769 in Wien ein neues Theater-Projekt betrieb, versuchte man Lessing zur Beteiligung zu bewegen. Man bot ihm ein beträchtliches Gehalt und wollte dafür nur die Zusage, daß er jährlich zwei Stücke schreiben werde. Aber Lessing lehnte dieses Angebot aufgrund seiner Hamburger Erfahrungen ab und hielt an seinem Reiseplan fest. Das Ende von Lessings Hamburger Aufenthalt wurde von bedrängenden wirtschaftlichen Nöten überschattet. Um die Kosten der geplanten Reise bestreiten zu können und um die Schulden aus dem mißglückten Druckerei- und Verlagsgeschäft mit Bode zu bezahlen, mußte Lessing seine große, in langen Jahren zusammengekaufte Bibliothek versteigern lassen. Seiner Familie konnte er mit Geld nicht mehr aushelfen. Um seine Verhältnisse halbwegs zu ordnen und um einige litterarische Arbeiten abzuschließen, schob Lessing den Antritt seiner Reise vor sich her. Er vollendet das Trauerspiel Emilia Galloti. Da ergab sich im Herbst 1769 die Aussicht, daß der Braunschweiger Hof Lessing als Bibleothekar an die berühmte Wolfenbütterler Bibliothek berufen würde.

Lessing trat sein Amt als Bibliothekar des Herzogs von Braunschweig im April 1770 an, nachdem man bereits seit Januar auf ihn gewartet hatte. Die Bibliothek in Wolfenbüttel galt als eine der bedeutensten Europas. Lessing wandte sich daher mit Neugier und Unternehmungslust seiner neuen Aufgabe zu, auch wenn das Gehalt von 600 Talern nicht als üppig bezeichnet werden konnte. Er machte Pläne zu einer Neuordnung der riesigen Buchbestände und zu einer Durchforschung und Erschließung ihrer unbekannten Reichtümer. Von 1773 an ließ er eine Publikationreihe erscheinen, die den Titel “Zur Geschichte und Literatur. Aus den Schätzen der Herzoglichen Bibliothek zu Wolfenbüttel” führte und es auf sechs Bände brachte. Im Herbst 1771 faßten Lessing und die Hamburger Kaufmannswitwe Eva König nach einer schon länger bestehenden Freundschaft den Entschluß zu heiraten. Lessing fühlte sich vom Hof vernachlässigt und schlecht behandelt. Die Bedingungen seiner Anstellung besserten sich nicht, und die im Februar 1773 angekündigte Beförderung zum Hofrat wurde vom Erbprinzen nicht wieder zur Sprache gebracht. Aufschlußreich sind Lessings Reaktionen auf die in diesen Jahren hervortretende Sturm-und-Drang-Generation. Zu Herder hatte sich seit seiner persönlichen Bekanntschaft ein gutes, von gegenseitigem Respekt getragenes Verhältnis eingestellt. Die anderen Vertreter dieser Periode fanden jedoch vor Lessings Augen keine Gnade. Zu Beginn des Jahres 1775 bekam Lessing die Erlaubnis zu einer Reise, die ihn zunächst nach Berlin und Dresden, dann weiter nach Wien führte, wo er seine Braut Eva König traf. In Wien erscheint ihm der Braunschweiger Prinz Leopold, der die beliebte Kavalierstour des 18. Jahrhunderts antritt. Lessing schließt sich der Bildungsfahrt an. Die Reise dauert acht Monate, führt nach Mailand, Venedig, Livorno, Korsika, Genua, Turin, Parma, Bologna, Rom, Neapel, in Museen und Theater, in Buchhandlungen und Ateliers, zu Professoren und Malern, in die Peterskirche, zum heiligen Vater, und meistens in Archive und Bibliotheken.